Des scientifiques de l’EPFL et du CHUV de Lausanne ont trouvé le mécanisme biologique à l'origine de formes graves du Covid-19. Ils ont découvert une voie de signalisation impliquée dans l'hyper-inflammation observée chez certains patients.
Lors d'une infection virale, l'hôte produit des protéines nommées interférons de type I (IFN) pour se défendre. Les patients infectés par le SARS-CoV-2 qui ne parviennent pas à mettre rapidement en place cette première défense évoluent vers une forme sévère de la maladie, avec des complications pulmonaires.
Etrangement, chez ces patients, on constate alors une réponse IFN tardive qui conduit à une hyper-inflammation destructrice, ont indiqué jeudi l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) dans un communiqué.
Les équipes de Michel Gilliet, chef du Service de dermatologie du CHUV, et d'Andrea Ablasser, cheffe du laboratoire Immunité innée de l'EPFL, apportent dans la revue Nature un nouvel éclairage sur ce paradoxe.
Molécules de signalisation
Les équipes ont découvert que la réponse IFN tardive conduisant à l'hyper-inflammation n’est pas déclenchée par le virus lui-même, mais par les dommages tissulaires qu'il induit, à travers des molécules de signalisation appelées cGAS-STING.
Ces molécules détectent l'ADN – largué par les cellules mourantes – qui pénètre à l’intérieur des cellules et déclenchent alors la réponse IFN conduisant à l'hyper-inflammation: un 'orage de cytokines' qui finit par générer davantage de destruction de tissus sains.
Il s'agit là d’une réaction identique à celle se produisant lors de blessures et dans le contexte de certaines maladies auto-immunes. Cette même équipe de recherche l'avait déjà identifiée lors de travaux sur la cicatrisation cutanée et le psoriasis.
Désactivé chez la chauve-souris
'Nous avons été intrigués par le fait que les chauves-souris, qui ont désactivé le gène STING au cours de l'évolution pour éviter des réactions inflammatoires lors de leur vol, résistent à la maladie induite par le SARS-CoV-2 et constituent ainsi un réservoir viral', explique le Pr Gilliet, cité dans le communiqué.
'Ceci nous a incités à rechercher si STING est activé dans les manifestations de Covid-19 et pourrait être responsable de la maladie grave chez les patients', ajoute le chercheur.
Andrea Ablasser a, elle, étudié la voie STING pendant des années, élucidant la cascade de réactions moléculaires qu'elle entraîne: 'Comme STING conduit à l'expression des IFN de type I et d'autres médiateurs inflammatoires, il était logique de tester son implication dans le processus d'hyper-inflammation induit par le SARS-CoV-2', dit-elle.
Lésions cutanées et pulmonaires
L'équipe de recherche en dermatologie du CHUV a commencé par étudier les lésions cutanées des patients atteints de formes sévères de Covid-19 et a constaté qu'elles présentaient une destruction vasculaire importante, avec une production d’IFN par les macrophages environnants qui détectent l’ADN des cellules endothéliales mourantes via la voie STING.
Les chercheurs ont ensuite examiné des échantillons de poumons de patients décédés d'une pneumonie due au SARS-CoV-2 et y ont également découvert une activité de STING. À l'aide d'une modélisation de poumon, les scientifiques de l'EPFL ont confirmé que l'infection par le virus SARS-CoV-2 active aussi la signalisation STING dans les cellules endothéliales pulmonaires, tout comme dans les macrophages.
Enfin, ils ont mené une étude in vivo pour déterminer les implications pharmacologiques de leurs découvertes. En administrant à des souris infectées par le SARS-CoV-2 des médicaments qui bloquent la voie STING, ils ont constaté une réduction de l'inflammation pulmonaire et une forme de la maladie moins grave.
Selon les auteurs, la voie cGAS-STING agit comme un moteur essentiel expliquant les réponses aberrantes à l'IFN dans le Covid-19. Cette étude ouvre la voie à de nouveaux développements de thérapies qui bloquent spécifiquement ce processus d'inflammation pathologique.
Ces travaux ont été financés par le Fonds national suisse dans le cadre du Programme national de recherche 'Covid-19' ( PNR 78). Lancé à l'automne 2020, il doit durer deux ans et comprend 28 projets de recherche.
/ATS